Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti-tumoral de novos derivados tiazacridínicos e tiazoftalimídicos

Abstract

No ano de 2018 cerca de 18 milhões de novos casos de câncer ocorreram no mundo. Com o envelhecimento da população, a tendência é o aumento dos casos da doença ano a ano. O Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) tem focado em pesquisa e desenvolvimento de novos potenciais fármacos contra o câncer, como por exemplo os derivados das acridinas que atuam dentre outras formas intercalando nos sulcos do DNA e nas enzimas DNA topoisomerases. O LPSF iniciou a linha de pesquisa e desenvolvimento focada na síntese de derivados da ftalimida com as tiazolidinas por hibridização. Assim, com o objetivo de combater o câncer, dez novos derivados tiazoftalimídicos (LPSF FT-2, FT-3, FT-4, FT-6, FT-7, FT-8, FT-9, FT-13, FT-15, FT-18) e oito novos derivados tiazacridínicos (LPSF AA-99, AA-100, AA-102, AA-103, AA-104, AA-109, AA-110, AA-111) foram sintetizados. Inicialmente ocorreram reações por N-alquilação da tiazolidina-2,4-diona (TZD) com o 9-(bromo-metil)acridina em presença de uma base, formando o intermediário LPSF/AA-1A, enquanto aldeídos aromáticos reagiram com ciano acetato de etila por condensação de Knoevenagel formando os intermediários IPs. A reação de adição de Michael entre estes dois intermediários (AA-1A e IPs) formou os derivados tiazacridínicos finais. Por outro lado, os novos derivados tiazoftalimídicos foram sintetizados por duas rotas: a primeira foi por condensação entre os aldeídos aromáticos e o intermediário FT-1 em presença de ácido e acetato de amônio, enquanto a segunda rota foi por adição de Michael entre o FT-1 e os IPs. As estruturas dos compostos foram comprovadas pelas técnicas de espectrometria de massas, infravermelho e ressonância magnética nuclear. Também foram realizados ensaios de citotoxicidade, sendo os compostos tiazoftalimídicos testados em quatro linhagens celulares tumorais: K-562, HL-60, SK-MEL-28, Miapaca, enquanto os derivados tiazacridínicos foram testados em quatro linhagens celulares tumorais: MM1S, Panc-1, PC-3 e HL-60. Os derivados tiazoftalimídicos tiveram rendimento entre 23% e 95%, enquanto os derivados tiazacridínicos apresentaram rendimentos entre 31% e 82%. Um dos compostos, o LPSF/ FT-9 com presença do radical (3-fenil-1H-pirazol), apresentou atividade citotóxica na linhagem K-562 (59,11±4,48 μM). Dados in silico mostraram que os compostos AAs são pouco solúveis em água. Portanto, outros ensaios biológicos podem ser realizados com os novos derivados para averiguar se algum deles tem potencial terapêutico.